GLUCOSE-6-PHOSPHATE
DEHYDROGENASE (G-6-PD) DEFICIENCY
ศาสตราจารย์แพทย์หญิงวรวรรณ
ตันไพจิตร
ภาวะพร่องเอ็นซัยม์
glucose-6-phosphate dehydrogenase (G-6-PD)
จัดเป็นโรคทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่มีอุบัติการสูงมาก
คาดว่ามีประชาการมากกว่า
400
ล้านคนมีภาวะนี้โดยพบแพร่หลายทั่วโลก
รวมทั้งประเทศไทย
ภาวะนี้อาจทำให้เกิด acute
hemolytic anemia ที่มีความรุนแรง
และก่อภาวะแทรกซ้อนจนทำให้ผู้ป่วยตายได้
หากไม่ได้รับการวินิจฉัย
และรักษาอย่างรวดเร็วและเหมาะสม
G-6-PD gene และ
Variants
เอ็นซัยม์ G-6-PD ที่เป็น active form
ส่วนใหญ่อยู่ในรูป dimer
ส่วนน้อยเป็น tetramer, monomer เป็น
polypeptide chain ซี่งมีกรดอะมิโน 515
ตัว มีน้ำหนัก 59 kilodaltons, dimer
เกิดจาก 2 monomer
มาจับกันโดยหัน interface
เข้าหากัน
ยึดให้เกิดเสถียรภาพด้วย
NADP 2 โมเลกุล ยีนของ G-6-PD
อยู่ที่แขนข้างยาวของ X
chromosome (band X q 28)
ใกล้ชิดกับยีนของ Factor VIII (เกี่ยวกับภาวะตาบอดสี)
มี coding sequence ประกอบด้วย nucleotide 1548
base pairs
การศีกษาโดยอาศัยคุณสมบัติทางชีวเคมีของเอ็นซัยม์
G-6-PD ทำให้พบ G-6-PD
ที่แตกต่างกัน (variant)
มากกว่า 440 ชนิด
ในภูมิภาคต่างๆทั่วโลก
มีการตั้งชื่อต่างๆกัน
เช่นเรียกตามสถาบัน
เมืองหรือภูมิภาคที่พบ
ได้แสดงความชุกและความรุนแรงของภาวะพร่อง
G-6-PD ไว้ในตารางที่ 16.16 G-6-PD
ปรกติที่พบในคนปรกติส่วนใหญ่ทุกเชื้อชาติและถือเป็นมาตรฐาน
คือ G-6-PD B พบว่า variant ที่มี activity
ปรกติมีมากกว่า 50 ชนิด
เช่น G-6-PD A เป็น variant
ที่พบมากประมาณร้อยละ 30
ในคนอัฟริกันผิวดำ
มีระดับเอ็นซัยม์ปรกติเช่นเดียวกับ
G-6-PD B
แต่มีการเคลื่อนตัวในกระแสไฟฟ้าเร็วกว่า
G-6-PD A-
มีคุณสมบัติเหมือน G-6-PD A
แต่มีระดับเอ็นซัยม์ต่ำเพียงร้อยละ
5-15 ของปรกติ
แม้จะไม่ก่ออาการรุนแรงแต่ก็เป็นปัญหามากเพราะพบมาก
เช่น พบร้อยละ 11
ในชนอเมริกันผิวดำ
ในชนผิวขาวพบ G-6-PD Mediteranean
มากที่สุด
ก่ออาการรุนแรงกว่า
ในคนไทยก็พบ G-6-PD variant
อย่างน้อย 15 ชนิด
ที่พบมากที่สุดคือ G-6-PD Mahidol
อย่างไรก็ตามในระยะหลัง
มีความก้าวหน้าในการศึกษาในระดับยีนโดยเทคนิคที่ใช้
polymerase chain reaction (PCR)
พบว่าใช้เลือดเพียงเล็กน้อยและมีความสะดวกรวดเร็วแม่นยำกว่าการศึกษาโดยอาศัยคุณสมบัติทางชีวเคมีของเอ็นซัยม์ซึ่งยุ่งยาก
ใช้เลือดจำนวนมากและผลไม่แน่นอน
โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อเอ็นซัยม์นั้นมี
activity ต่ำมากหรือไม่ stable
และมาตราฐานในการศึกษาต่างกัน
ปัจจุบันพบ mutation ของ G-6-PD gene
แล้ว 83 ชนิด มี 3 mutation
ที่เกิดจาก gene deletion
นอกนั้นเกิดจาก missence point mutation
กล่าวคือมี base ใน nucleotide
ตัวใดตัวหนึ่งเปลี่ยนไปจากปกติ
มีผลทำให้รหัสเปลี่ยน
มีการสร้างกรดอะมิโนอีกตัวหนึ่งแทนตัวเดิม
จากการศึกษา mutation
นี้ทำให้ทราบถึง
ความแพร่หลายของ G-6-PD mutation
ในชนชาติต่างๆได้ดีชขึ้น
เช่น G-6-PD A-ซึ่งมี mutation 3
แบบ บน G-6-PD A gene
พบได้ในชนหลายชาติ
ไม่เฉพาะชนผิวดำเป็นต้น
นอกจากนี้ยังจะช่วยจัดจำแนก
variant
ต่างๆได้ดีขึ้นเพราะพบว่า
G-6-PD variant หลายตัว
ที่ได้ศึกษาไว้เดิม
แท้จริงเป็น mutation เดียวกัน
หรือ G-6-PD variant
หนึ่งแท้จริงมีหลาย mutation
ดังตัวอย่างในตารางที่ 16.17
เมื่อนำความรู้เกี่ยวกับ
mutation และตำแหน่งของ mutation
มาประสานกับความรู้ที่ได้จากการศึกษาโมเลกุลและยีนของ
G-6-PD ในแบคทีเรีย เชื้อรา
พืช และสัตว์
และอาศัยรูปแบบของรูปร่างสามมิติ
(tertiary structure) ของโมเลกุล G-6-PD
แล้ว พบว่าตำแหน่งของ mutation
มีความสำคัญที่สัมพันธ์กับความคงทนของเอ็นซัยม์และต่ออาการทางคลินิก
กล่าวคือ mutation
ที่ก่อให้เกิดอาการรุนแรง
ซีดเรื้อรัง
ส่วนใหญ่จะอยู่เป็นกลุ่มในบริเวณ
interface ที่ monomer จะมาจับกันเป็น
dimer
คือช่วงกรดอะมิโนตัวที่
370-420 และเป็นที่จับกับ NADP
ซึ่งเป็นสารที่ทำให้เอ็นซัยม์มีเสถียรภาพส่วนภาวะพร่อง
G-6-PD ที่ไม่ก่ออาการรุนแรง
mutation จะอยู่ในบริเวณอื่นๆ
แต่ก็จะมีผลทำให้เอ็นซัยม์มีรูปร่างสามมิติเปลี่ยนไปและสลายได้ง่าย
| ตารางที่
16.6 Clinical classification of G-6-PD variants(7) |
| Class |
Characteristics |
Percentage
of variants |
| 1 |
Severe
enzyme deficiency with chronic hemolytic anemia |
33.6 |
| 2 |
Severe
enzyme deficiency ( < 10% of normal) |
26.4 |
| 3 |
Moderate
to mild enzyme deficiency |
25.7 |
| 4 |
Very
mild to no enzyme deficiency |
13.6 |
| 5 |
Increased
enzyme activity Total |
0.7 |
| |
Total |
100.0 |
หน้าที่ของ
G-6-PD
และกลไกการแตกของเม็ดเลือดแดงในภาวะพร่อง
G-6-PD
การที่เอ็นซัยม์ G-6-PD
มีสูตรโครงสร้างผิดปรกติมีผลทำให้เกิดภาวะพร่อง
G-6-PD ขึ้น
โดยเอ็นซัยม์ที่ผิดปกติจะไม่คงทน
(unstable)
และร่วมกับการย่อยสลายของเอ็นซัยม์มากผิดปกติ
โดยเอ็นซัยม์ในกลุ่ม protease
ภายในเซลล์ G-6-PD
พบในเซลล์ทุกชนิดของร่างกาย
เป็นเอ็นซัยม์ตัวแรกใน hexose
monophosphate shunt (HMPS)
มีหน้าที่สำคัญเกี่ยวกับการรักษาเสถียรภาพของเซลล์
ในเซลล์ที่มีนิวเคลียส
มีการสร้างโปรตีน
เอ็นซัยม์ต่างๆขึ้นได้อีก
ทำให้ภาวะพร่อง G-6-PD
มีผลต่อเม็ดเลือดแดง
ซึ่งไม่มีนิวเคลียสเป็นสำคัญ
เพราะเม็ดเลือดแดงต้องขนถ่าย
oxygen และจะมี oxygen radicals
เป็นพิษเกิดขึ้นภายในเม็ดเลือดแดงตลอดเวลาพร้อมๆกับการเกิด
methemoglobin, oxygen radicals
จะสลายตัวไปบ้างและถูกเอ็นซัยม์
superoxide dismutase เปลี่ยนให้เป็น H2O2
ซึ่งก็ยังเป็นพิษต่อเซลล์อยู่
ที่สำคัญคือใน mature Rbc HMPS
นี้จะเป็นแหล่งเดียวที่สร้าง
reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) NADPH
ซึ่งเกิดขึ้นในปฏิกริยานี้มีหน้าที่หลายอย่าง
พบว่า NADPH
จะเป็นส่วนประกอบในการทำงานของ
catalase ทำหน้าที่ detoxify oxidation ด้วย
ซึ่งมีบทบาทน้อย
แต่ที่สำคัญต่อเม็ดเลือดแดงคือ
NADPH
ป้องกันเม็ดเลือดแดงจาก
oxidative stress โดยเปลี่ยน glutathione (GSSG)
ให้เป็น reduced glutathione (GSH)
โดยอาศัยเอ็นซัยม์ glutathione
reductase (GSSG-RX) เนื่องจาก sulfhydryl group
นี้
เป็นองค์ประกอบของโปรตีนต่างๆ
GSH
ที่สร้างขึ้นจึงทำหน้าที่ป้องกันเซลล์ทุกชนิด
โดยเฉพาะอย่างยิ่งเม็ดเลือดแดงจาก
oxidation โดยการเปลี่ยน H2O2
เป็น H2O โดยเอ็นซัยม์
glutathione peroxidase (GSH PX) อีกต่อหนึ่ง
ทุกโมเลกุลของ H2O2
ที่ถูก detoxify ไปต้องใช้ GSH 1
โมเลกุล จึงต้องมีการผลิต
GSH
ให้เพียงพอและทันกับการใช้
หากมีการพร่องเอ็นซัยม์
G-6-PD เมื่อมี oxidative stress
เพิ่มขึ้นอันเป็นผลจากโรคติดเชื้อต่างๆ
ทั้งแบคทีเรียและไวรัส
การได้รับยาหรือสารเคมีต่างๆเป็นต้น
มีผลทำให้เกิด H2O2
เพิ่มมากขึ้นเป็นพิษต่อเซลล์
ปฎิกริยาดังกล่าวข้างบนก็จะเพิ่มขึ้นอย่างมากมายในเม็ดเลือดแดง
เพื่อให้เพียงพอในการป้องกันเซลล์โดยการ
detoxify oxidation ที่เกิดขึ้น
แต่หาก oxidative stress
มีความรุนแรงมากเม็ดเลือดแดงที่พร่อง
G-6-PD ไม่สามารถสร้าง NADPH
เพิ่มได้พอ ก็จะทำให้ GSH
ไม่เพียงพอด้วย
ฮีโมโกลบินจะถูก oxidise
เสื่อมสภาพเกิดการตกตะกอนในเม็ดเลือดแดง
(Heinz body)
ทำให้เม็ดเลือดแดงนั้นเสียความยืดหยุ่น
และร่วมกับการมี lipid peroxidation
ของผนังเม็ดเลือดแดง
ถ้ารุนแรงมากก็จะทำให้เกิดรูรั่วที่ผนังเม็ดเลือด
เกิดภาวะ acute intravascular hemolysis มี
hemoglobinemia และ hemoglobinuria ตามมา
เกิดอาการซีด
และปัญหาแทรกซ้อนได้แก่
หัวใจวาย
โปแตสเซียมสูงในเลือด
และไตวายเฉียบพลันได้ (แผนภูมิที่
16.6)
คาดว่าเม็ดเลือดแดงบางส่วนที่เสื่อมสภาพน้อยกว่าจะไม่แตกแต่จะถูกจับกินใน
reticuloendothelial system (RES) เกิดภาวะ
extravascular hemolysis
จึงพบผู้ป่วยบางรายมีอาการเหลืองและมีม้ามโตด้วย
จากการศึกษาพบว่าเม็ดเลือดแดงที่แก่ที่สุดจะมีเอ็นซัยม์
G-6-PD น้อยที่สุด
และจะแตกสลายก่อนเม็ดเลือดแดงตัวที่อ่อนๆกว่าตามลำดับ
ผลลัพธ์คือจะเหลือเม็ดเลือดแดงที่อ่อนกว่า
มีเอ็นซัยม์มากกว่า
พอที่จะต่อต้าน oxidation
และคงสภาพของเม็ดเลือดไว้ได้
นอกจากนั้นเมื่อซีดลง
ร่างกายจะสร้างเม็ดเลือดแดงตัวอ่อนๆออกมาแทนได้แก่
reticulocyte
ซึ่งเซลล์นี้สามารถสร้างโปรตีนคือ
เอ็นซัยม์ได้บ้าง
ทำให้ระดับเอ็นซัยม์ในผู้ป่วยพร่อง
G-6-PD ภายหลัง acute hemolysis
สูงขึ้นกว่าเดิมมาก ทำให้
hemolysis หยุดลงได้
ซึ่งในภาวะปรกติ
ระดับเอ็นซัยม์ใน reticulocyte
จะมี activity
สูงกว่าเม็ดเลือดแดงตัวแก่ถึง
5 เท่าอยู่แล้ว
 |
| Hb |
: |
Hemoglobin |
| GSH |
: |
Reduced
glutathione |
| GS-SG |
: |
Oxidised
glutathione |
| GSH
PX |
: |
Glutathione
peroxidase |
| GS-SG
RX |
: |
Glutathione
reductase |
| NADP |
: |
Nicotinamide
adenine dinucleotide phosphate |
| NADPH |
: |
Reduced
NADP |
| G-6-P |
: |
Glucose-6-phosphate |
| 6-PG |
: |
6-phospho
gluconate |
| HMPS |
: |
Hexose
monophosphate shunt |
|
การถ่ายทอดทางพันธุกรรม
ภาวะพร่อง G-6-PD
มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ
X-linked หญิงที่เป็น heterozygote
จะเป็น carrier
ถ่ายทอดภาวะนี้ไปให้บุตรชายประมาณครึ่งหนึ่ง
ทำให้พบภาวะพร่อง G-6-PD
ได้มากในชาย
ส่วนบุตรหญิงที่บิดาปรกติจะเป็น
carrier
แบบมารดาได้ราวครึ่งหนึ่ง
ในหญิงที่รับ X chromosome
ผิดปรกติมาจากทั้งบิดาและมารดา
(homozygote) จะมีภาวะพร่อง G-6-PD
ชัดเจน
เช่นเดียวกับชายที่พร่อง
G-6-PD หญิงที่เป็น heterozygote มี X
chromosome
ผิดปรกติเพียงตัวเดียว X
อีกตัวหนึ่งปรกติ
จึงอาจมีเอ็นซัยม์ปรกติหรือต่ำก็ได้
อธิบายตาม Lyon's hypothesis คือ
ในแต่ละเซลล์ของหญิงตั้งแต่ระยะต้นๆ
หลังการปฎิสนธิ X chromosome
ตัวใดตัวหนึ่งจะถูก inactivate
จึงไม่แสดงออก
ทำให้อีกตัวหนึ่งแสดงออก
เม็ดเลือดแดงของหญิง heterozygote
อาจมี isoenzyme G-6-PD ได้มากกว่า 1
ชนิด
และมีเม็ดเลือดแดงสองชนิด
คือเม็ดเลือดแดงที่มี G-6-PD
ปรกติ
กับเม็ดเลือดแดงพร่อง G-6-PD
เป็นสัดส่วนประมาณ 50:50
แต่อาจจะเป็น 0:100 จนถึง 100:0
ก็ได้
ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับว่า
inactivation เกิดขึ้นกับ X chromosome
ฝ่ายใดมากกว่า
ทำให้นานๆครั้งก็จะพบหญิงที่เป็น
heterozygote มีอาการจากภาวะพร่อง
G-6-PD
และมีระดับเอ็นซัยม์ต่ำมาก
แต่โดยส่วนใหญ่มักไม่มีอาการและมีระดับเอ็นซัยม์ต่ำอยู่ระหว่างชายปรกติและชายที่พร่อง
G-6-PD
อุบัติการของภาวะพร่อง
G-6-PD
ภาวะพร่อง G-6-PD
เป็นภาวะผิดปรกติทางพันธุกรรมที่พบมากที่สุดอย่างหนึ่ง
พบทั่วโลก
คาดว่าประชากรมากกว่า 400
ล้านคนมีความผิดปรกตินี้
โดยพบมากในแถบทะเลเมดิเตอร์เรเนียน
อัฟริกาตะวันออกไกล
ในคนจีนพบประมาณร้อยละ 5
คน อเมริกันผิวดำร้อยละ 15
ยิวบางกลุ่ม (Kurdish Jews) ร้อยละ 70
สำหรับประเทศไทยก็พบภาวะนี้มากและถือได้ว่าเป็นปัญหาทางสาธารณสุขอย่างหนึ่งของประเทศ
กล่าวคือ
อุบัติารในชายประมาณร้อยละ
3-18 ทั้งนี้
ขึ้นอยู่กับวิธีการวินิจฉัย
และพื้นที่ทำการสำรวจ
จากการศึกษาของเราในกรุงเทพมหานคร
พบว่าอุบัติการของภาวะพร่อง
G-6-PD ในชายเท่ากับร้อยละ 10-12
ทั้งในประชาชนทั่วไปและทารกแรกเกิด
ส่วนในหญิง
พบน้อยกว่าประมาณ 8-10 เท่า
อาการและอาการแสดง
ผู้มีภาวะ G-6-PD
ส่วนใหญ่ไม่มีอาการ
แต่อาจมีอาการที่สำคัญได้
3 อย่างคือ
ภาวะซีดอย่างเฉียบพลัน (acute
hemolytic anemia หรือ hemolytic crises)
ภาวะเหลืองจัดในทารกแรกเกิด
และภาวะซีดเรื้อรัง
คล้ายกับภาวะพร่องเอ็นซัยม์อื่นๆที่เรียกกันว่า
chronic nonspherocytic hemolytic anemia (CNSHA)
- ภาวะซีดอย่างเฉียบพลัน
(Acute hemolytic anemia)
ในประเทศไทยผู้ที่พร่อง
G-6-PD
จะมีอาการปรกติดีทุกอย่าง
ส่วนมากจะไม่ทราบว่าตนเองมีความผิดปรกตินี้อยู่
นอกจากบางคน นานๆครั้ง
เมื่อมีภาวะเจ็บป่วย
หรือได้รับยาหรือสารบางอย่างเข้าไป
ซึ่งสิ่งเหล่านี้ก่อ oxidatie
stress
จะมีผลทำให้เม็ดเลือดแดงแตกรวดเร็วอย่างมากในหลอดเลือด
(acute intravascular hemolysis)
ดังกล่าวแล้ว
ผู้ป่วยจะมีอาการซีดลงอย่างรวดเร็วร่วมกับถ่ายปัสสาวะดำ
และอาจตามมาด้วยภาวะไตล้มเหลวเฉียบพลันได้
acute hemolytic anemia จากภาวะพร่อง G-6-PD
อาจจำแนกได้เป็น
1.1 Drug-induced hemolytic anemia
ได้แก่กลุ่มที่มีอาการซึดที่เกิดจากยาหรือสารเคมีบางอย่างอันเป็นสาเหตุทำให้เม็ดเลือดแดงแตกง่าย
มียามากชนิดที่มีผู้รายงานไว้ว่า
อาจเป็นสาเหตุทำให้เม็ดเลือดแตกง่าย(ตารางที่
16.18) ยาบางชนิดอาจก่อภาวะ
hemolysis
ในผู้ที่มีภาวะพร่อง G-6-PD
บางคนหรือบางครั้งใช้ยาเท่านั้น
จึงน่าจะมีปัจจัยอื่นๆมาเกี่ยวข้องด้วย
ในประเทศไทยซึ่งผู้ป่วยอาจซื้อหายามารับประทานได้เองโดยสะดวก
โอกาสที่จะได้รับยาอันตรายต่างๆ
รวมทั้งการได้รับยาผิดขนาดมีมาก
อย่างไรก็ตามผู้ป่วยส่วนมากมักมีการเจ็บป่วย
ไม่สบายก่อนจีงกินยาและมาโรงพยาบาลเมื่อมีอาการของเม็ดเลือดแดงแตกแล้ว
ฉะนั้นจึงไม่อาจสรุปได้ว่าอาการดังกล่าวเป็นผลจากการใช้ยาหรือแท้จริงเกิดจากการเจ็บป่วยหรือร่วมกัน
1.2 Spontaneous hemolysis without drug
exposure เป็น hemolytic anemia
ที่เกิดขึ้นในผู้ป่วย
โดยได้รับยาหรือสารเคมีใดๆ
มาก่อน ได้แก่
การติดเชื้อไวรัส
เช่นไข้หวัด
ไข้เลือดออก ตับอักเสบ
หรือแบคทีเรีย เช่น
ไทฟอยด์
ซึ่งคาดว่าสาเหตุสำคัญและส่วนใหญ่ของ
acute hemolysis จะอยู่ในกลุ่มนี้
นอกจากนี้ยังพบได้ในภาวะอื่นๆอีก
เช่น
การมีน้ำตาลในเลือดต่ำ
หรือภาวะเป็นกรดสูง
เช่นเดียวกันพบว่า
ผู้ป่วยส่วนใหญ่มักได้รับยาก่อนมาโรงพยาบาลด้วย
มีข้อสังเกตในภาวะตับอักเสบ
นอกจากจะร่วมกับภาวะซีดลงแล้วจะมีอาการเหลืองจัดร่วมด้วย
แต่อาการมักไม่รุนแรงเมื่อเทียบกับความเหลือง
1.3 Favism
ผู้มีภาวะพร่อง G-6-PDบางรายโดยเฉพาะอย่างยิ่งชาวผิวขาวในแถบทะเลเมดิเตอร์เรเนียน
เมื่อได้รับประทานถั่วปากอ้า
(fava bean) ซึ่งมีสารพวก divicine
และ isouramil อยู่ อาจเกิดภาวะ
hemolysis เรียกว่า Favism
จากประสบการณ์ของเราก็พบผู้ป่วยมี
hemolysis
จากการรับประทานถั่วปากอ้า
7 ราย เป็นชาย 5 ราย เป็น
หญิง 2 ราย อาการ hemolysis
ที่เกิดค่อนข้างรุนแรง
แต่ผู้ป่วยก็สามารถฟื้นตัวได้ในระยะเวลาอันสั้น
มีรายงานภาวะ favic crisis
ในเด็กชายญี่ปุ่นที่พร่อง
G-6-PD มี hemoglobinuria
และอาการดีขึ้นจากการรักษาด้วย
haptoglobin
Acute hemolytic anemia
ในภาวะพร่อง G-6-PD
ที่สำคัญและรุนแรงคือ acute
intravascular hemolysis
ทำให้เกิดอันตรายถึงชีวิตได้จากภาวะแทรกซ้อนภายหลังจากภาวะติดเชื้อหรือการได้รับยาบางชนิดประมาณ
48-72 ชั่วโมง
ผู้ป่วยจะมีไข้
มีอาการอ่อนเพลีย
ปัสสาวะสีแดงหรือสีน้ำตาลคล้ายโคคาโคล่า
หรือดำคล้ายยาแก้ไอน้ำดำ
ทั้งนี้สุดแต่ความรุนแรง
และความใหม่ของปัสสาวะ
บางรายอาจมีอาการคลื่นไส้
ปวดท้องร่วมด้วย
พร้อมกันนี้จะมีอาการซีดลงมาก
หัวใจเต้นเร็ว
กระสับกระส่าย
ถ้ารุนแรงมากจะมีอาการ
shock หัวใจวายได้
อาจพบตับโตกดเจ็บ
บางรายจะพบว่าม้ามโตและเหลืองเล็กน้อยซึ่งอาจเกิดจากมีภาวะ
extravascular hemolysis ร่วมด้วย
ในภาวะ Favism
อาการผิดปรกติอาจเริ่มภายหลังจากรับประทานถั่วปากอ้า
ในเวลาเพียงไม่กี่ชั่วโมงเท่านั้น
ภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญคือ
ซีดมาก หัวใจวาย
โปแตสเซียมสูงในเลือด
และไตวาย
เป็นที่น่าสังเกตว่าภาวะ
acute hemolytic anemia
ไม่ได้เกิดบ่อยในผู้มีภาวะพร่อง
G-6-PD
ทั้งที่ผู้นั้นก็เคยมีภาวะติดเชื้อ
ได้รับยา
หรือรับประทานถั่วปากอ้ามาก่อน
เข้าใจว่าขึ้นอยู่กับปริมาณที่ได้รับหรือความรุนแรง
หรืออาจมีปัจจัยอื่นมาเกี่ยวข้องด้วย
สำหรับภาวะ Favism
พบว่าขึ้นอยู่กับปริมาณถั่วที่รับประทานและพบว่าถั่วดิบก่อ
Favism มากกว่าถั่วสุก
ถั่วที่ผ่านการแช่แข็ง
หรือถั่วกระป๋อง
รวมทั้งปริมาณของ glycosides
และ aglycone ในถั่วด้วย
ในขณะที่ภาวะติดเชื้อจากแบคทีเรีย
กลไกที่ทำให้มีการสร้าง
peroxide มาก
เกิดขึ้นระหว่างที่เม็ดเลือดขาวชนิด
granulocyte จับกินแบคทีเรีย (phagocytosis)
ส่วนใหญ่ผู้ป่วยพร่อง
G-6-PD ที่มี acute intravascular hemolysis
และได้รับการรักษาจนผ่านพ้นภาวะวิกฤติไปแล้วจะมีอาการปรกติอย่างรวดเร็ว
ทั้งนี้เพราะไขกระดูกสร้างเม็ดเลือดแดงใหม่ๆออกมาชดเชยอย่างเต็มที่
hemolysis ก็จะหยุดไปเอง (self limited)
แม้ในรายที่ไม่ได้ให้เลือด
ระดับฮีโมโกลบินก็จะกลับสู่ปรกติได้ภายใน
3-6 สัปดาห์
ฉะนั้นการดูแลรักษาผู้ป่วยในช่วงวิกฤติจึงมีความสำคัญมาก
- ภาวะเหลืองจัดในทารกแรกเกิด
สาเหตุของภาวะเหลืองในทารกแรกเกิดในประเทศไทย
ที่สำคัญเกิดจากหมู่เลือด
ABO แม่-ลูก ไม่เข้ากัน
และภาวะติดเชื้อ
จากการศึกษาที่โรงพยาบาลศิริราชพบว่าในทารกเพศชาย
เหลืองบ่อยกว่าทารกเพศหญิงในอัตราส่วน
1.6:1
และทารกเพศชายที่พร่อง
G-6-PD
เหลืองบ่อยกว่าทารกเพศชายปรกติในอัตราส่วน
1.7:1
แต่ความรุนแรงไม่แตกต่างกัน
ได้มีรายงานจากสองคณะในภาคเหนือของไทย
พบพาวะพร่อง G-6-PD
ในทารกที่เหลืองแรกเกิดในอัตราที่ต่างกันมาก
(ร้อยละ 64 และร้อยละ 6.5)
และความรุนแรงต่างกันมากด้วย
ในต่างประเทศก็พบข้อมูลที่แตกต่างกันเช่นนี้
ทั้งๆที่เป็นการศึกษาในชนกลุ่มที่
G-6-PD variant เดียวกัน
มีรายงานภาวะเหลืองแรกเกิดที่รุนแรงมากจนทำให้เกิด
kernicterus
เขาพบว่าปัจจัยแวดล้อมอื่นได้แก่
การใช้ยาในแม่
การติดเชื้อและการใช้ยาในทารก
รวมทั้งสารเคมีต่างๆ
เช่น ลูกเหม็น (naphthalene)
เป็นปัจจัยที่สำคัญที่ส่งเสริมให้เกิดภาวะเหลืองบ่อยกว่าและรุนแรงกว่าทารกที่ไม่มีปัจจัยเสริม
ซึ่งในกลุ่มหลังนี้อาการมักไม่รุนแรงเท่า
ส่วนใหญ่จะไม่มีซีด
ไม่มี reticulocytosis
เข้าใจว่าจะเป็นผลจากภาวะพร่อง
G-6-PD
ของเซลล์ตับเป็นสำคัญ
ที่โรงพยาบาลศิริราชพบว่าร้อยละ
20
ของเด็กชายที่มีอาการเหลือง
มีภาวะพร่อง G-6-PD
แต่ทารกจะเหลืองไม่มาก
นอกจากจะมีสาเหตุอื่นร่วมกันอยู่
เช่นมีหมู่เลือด แม่-ลูกไม่เข้ากัน
หรือมีโรคติดเชื้อร่วมด้วยจึงจะมีอาการเหลืองจัด
เนื่องจากทารกที่เหลืองมาก
อาจเกิด kernicterus
และสมองพิการตามมาได้
จึงต้องได้รับการรักษาโดยรีบด่วน
- ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกเรื้อรัง
(CNSHA)
ผู้ป่วยจะมีอาการซีดเรื้อรังแบบโรคธาลัสซีเมีย
หรือภาวะพร่องเอ็นซัยม์อื่นๆ
พบน้อยกว่าพวกที่ 1 มาก
มีรายงานเพียงประมาณ 100
ราย เช่น G-6-PD Sunderland, G-6-PD Beverly Hill
เป็นต้น
สำหรับในคนไทยมีรายงานแล้วเพียง
1 ราย คือ G-6-PD Bangkok
ปัจจุบันพบอีก 2 ราย
ที่ภาควิชากุมารเวชศาสตร์
โรงพยาบาลศิริราช
นอกจากนี้ยังมีรายงานภาวะพร่อง
G-6-PD
ที่พบร่วมกับโรคที่ทำให้เม็ดเลือดแดงแตกเรื้อรังอื่นๆ
เช่น ธาลัสซีเมีย hereditary
spherocytosis
ทำให้เสริมอาการกันรุนแรงยิ่งขึ้น
| ตารางที่
16.18 Drugs and chemicals that should be avoided by
persons with G-6-PD deficiency(2) |
| Acetanilid |
Sulfacetamide |
| Furazolidone
(Furoxone) |
Sulfamethoxazole
(Gantanol) |
| Methylene
blue |
Sulfanilamide |
| Nalidixic
acid (NegGram) |
Sulfapyridine |
| Naphthalene |
Thiazolesulfone |
| Niridazole
(Ambilhar) |
Toluidine
blue |
| Isobutyl
nitrite |
Trinitrotoluene
(TNT) |
| Nitrofurantoin
(Furadantin) |
Urate
oxidase |
| Phenazopyridine
(Pyridium) |
Phenylhydrazine |
| Primaquine |
|
การวินิจฉัยและการวินิจฉัยแยกโรค
ในทารกแรกเกิดที่มีอาการเหลืองผิดปรกติ
โดยหาสาเหตุไม่ได้
หรือเหลืองมากไม่สมกับสาเหตุที่หาได้
หรือเหลืองร่วมกับมีประวัติการได้รับยาที่อาจก่อภาวะเม็ดเลือดแดงแตกในมารดาหรือทารก
สำหรับในเด็กโตหรือผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพสมบูรณ์ดี
แล้วมีอาการซีดลงอย่างรวดเร็ว
ภายหลังจากเป็นไข้หวัด
หรือการเจ็บป่วยใดๆและหรือร่วมกับการกินยา
หรือ exposure
ต่อสารอาหารที่อาจเป็นสาเหตุให้เม็ดเลือดแดงแตกดังกล่าวมาแล้ว
ประวัติที่เกี่ยวกับลักษณะและจำนวนปัสสาวะที่ผิดปรกติ
การเหลืองที่ตรวจไม่พบ bile
ในปัสสาวะ
และในผู้ป่วยตับอักเสบที่ซีดลง
และเหลืองจัด
เหล่านี้ควรนึกถึงภาวะพร่อง
G-6-PD
การวินิจฉัยแยกโรค
ต้องแยกโรคที่มีภาวะซีดเฉียบพลันอย่างอื่น
เช่น hemoglobin H disease ที่มี anemia crises,
autoimmune hemolytic anemia และ hereditary spherocytosis
ที่มี anemic crises เป็นต้น
ในทารกแรกเกิดต้องแยกโรคจากภาวะเหลืองจากสาเหตุอื่นๆ
เช่น
ภาวะหมู่เลือดไม่เข้ากัน
ภาวะติดเชื้อ
เนื่องจากอุบัติการของภาวะนี้พบมากจึงต้องคำนึงเสมอว่าภาวะพร่อง
G-6-PD
อาจเป็นสาเหตุร่วมที่ทำให้เกิดภาวะเหลือง
การวินิจฉัยจึงต้องครอบคลุมทุกสาเหตุ
เนื่องจากการให้การรักษาอาจแตกต่างกัน
การตรวจทางห้องปฎิบัติการ
ขึ้นอยู่กับอาการทางคลินิกและเวลาที่ทำการตรวจ
ในผู้ป่วยที่เป็น CNSHA พบ
hematocrit ต่ำ, reticulocytosis, indirect bilirubin
เพิ่ม
ซึ่งไม่ใช่ลักษณะของภาวะพร่อง
G-6-PD ส่วนใหญ่ในประเทศไทย
ซึ่งในภาวะปรกติไม่มีอาการและการตรวจ
complete blood count ปรกติ
แต่ระหว่างที่มี acute hemolysis
และ
ได้รับการตรวจเลือดเร็วจะพบ
hematocrit ต่ำ
เมื่อปั่นเลือดควรดูสีของ
plasma
ด้วยเสมอเพราะหากกำลังมี
intravascular hemolysis อยู่ ก็จะมี hemoglobinemia
ทำให้เห็น plasma
มีสีแดงตามด้วย hemoglobinuria
และจะตรวจพบ Heinz body
จากการตรวจเลือดโดยใช้สี
brilliant cresyl blue หรือ crystal violet
เป็นตะกอนของ hemoglobin
ซี่งมักจะติดอยู่กับผนังด้านในเม็ดเลือดแดงจำนวนเม็ดจะน้อยกว่า
inclusion body ที่เห็นใน hemoglobin H disease
อาจพบเม็ดเลือดแดงที่กำลังแตกมี
Hb รั่วออกมา
อย่างไรก็ตามผู้ป่วยส่วนใหญ่มักจะผ่านพ้นระยะ
hemoglobinemia และ hemoglobinuria ไปแล้ว
จึงอาจตรวจไม่พบการเปลี่ยนแปลงดังกล่าว
แต่จะตรวจพบ reticulocytosis
เม็ดเลือดแดงติดสี polychromasia
และมีลักษณะผิดปรกติคือมี
anisocytosis, poikilocytosis มาก จะพบ fragmented cell,
eccentrocyte, contracted cell, bite cell, spherocyte
ซึ่งล้วนแต่เป็นร่องรอยที่แสดงว่ามีอาการรั่วของ
hemoglobin
ออกไปจากเม็ดเลือดแดง
ตรวจไม่พบ haptoglobin เลย
แต่จะมี unconjugated bilirubin เพิ่มได้
โดยเฉพาะยิ่งหากผู้ป่วยมีอาการเหลือง
การวินิจฉัยที่แน่นอนกว่าคือการตรวจเอ็นซัยม์
G-6-PD ในเม็ดเลือดแดง
หลักการตรวจคือ activity ของ G-6-PD
ในปฏิกริยาที่มี G-6-P และ NADP
โดยตรวจวัด NADPH ที่เกิดขึ้น
(แผนภูมิที่ 16.7)
อาจใช้วิธีทดสอบกรอง (screening
test) ซึ่งมีหลายวิธี
แต่ละวิธีมีข้อดีข้อเสียต่างๆกัน
แต่ทำได้สะดวก
ค่าใช้จ่ายน้อย เช่น dye
decolorization test, fluorescent spot test ซึ่งเป็น
semiquantitative
พอจะแยกภาวะปรกติและภาวะพร่อง
G-6-PD ได้
สำหรับการตรวจที่แน่นอนกว่าคือ
quantitative G-6-PD assay
ซึ่งต้องมีเครื่อง spectrophotometer
และอุปกรณ์อื่นๆด้วย
แต่มีความไวและแน่นอนกว่าในการประเมินผล
ซึ่ง activity
ของเอ็นซัยม์ขึ้นอยู่กับอายุของเม็ดเลือดแดงด้วย
เช่น ในภาวะที่มี reticulocytosis
ค่าเอ็นซัยม์จะสูง ในภาวะ
reticulocytopenia เช่น ไข้ไทฟอยด์
ค่าเอ็นซัยม์จะต่ำ
ในภาวะปรกติชายที่พร่อง
G-6-PD
จะมีระดับเอ็นซัยม์ต่ำมากชัดเจน
ไม่มีปัญหาในการวินิจฉัย
อย่างไรก็ตาม
ดังได้กล่าวมาแล้วว่าระหว่างที่มี
hemolysis
เม็ดเลือดแดงอ่อนๆถูกสร้างออกมามาก
ฉะนั้น
การวัดเอ็นซัยม์อาจได้ค่าสูงหรือปรกติได้
จึงควรตรวจเลือดมารดาดูด้วยว่าเป็น
heterozygote หรือไม่
สำหรับผู้ป่วย
อาจตรวจเลือดซ้ำ 2-3
เดือนภายหลังจาก hemolysis
หรือหลังการได้รับเลือด
ซึ่งเม็ดเลือดแดงของ donor
ได้สลายไปหมดแล้ว
สำหรับในมารดาหรือหญิงที่เป็น
heterozygote
การวัดเอ็นซัยม์บางรายอาจปรกติดังที่ได้กล่าวมาแล้ว
การทดสอบกรองโดยวิธี
methemoglobin reduction test (แผนภูมิที่ 16.8)
ร่วมด้วย
จะช่วยในการวินิจฉัยได้
เพื่อความเข้าใจได้แสดงตัวอย่างค่า
G-6-PD
ในภาวะต่างๆไว้ในตารางที่
16.19
| ตารางที่
16.19 G-6-PD
levels in different clinical conditions |
| |
Subject |
Reticulocyte |
G.6.PD
I.U./dL RBC |
| XY |
normal
male |
normal |
200
± 20 |
| °XY |
male
deficiency, healthy |
normal |
0-
very low |
| °XY |
male
deficiency, during hemolysis |
high |
0
- 200+ |
| XY |
male,
infection (typhoid) |
low |
200- |
| XY |
male,
thalassemia |
high |
200+ |
| XX |
female
healthy |
normal |
200
± 20 |
| °XX |
female
heterozygote, heatlhy |
normal |
0
- 200 |
| °X°X |
female
deficiency, healthy |
normal |
0-
very low |
| °X°X |
female
deficiency, hemolysis |
high |
0
- 200+ |
| XX |
female,
typhoid fever |
low |
200- |
| XX |
female,
.thalassemia |
high |
200+ |
การรักษาและการป้องกัน
- หาสาเหตุของ
oxydative stress
และหลีกเลี่ยงแก้ไขถ้าทำได้
เช่น
หยุดยาหรือขจัดสารที่เป็นสาเหตุทำให้เม็ดเลือดแดงแตก
รักษาโรคติดเชื้อที่เป็นสาเหตุอย่างเหมาะสม
- ให้เลือดหากมีอาการซึดมาก
ควรให้ในรูป packed red cell
ใช้เลือดใหม่
เพราะต้องการหลีกเลี่ยง
ภาวะโปแตสเซียมสูง
ถ้าเป็นไปได้ต้องให้เลือดที่
G-6-PD ปรกติ
หรืออย่างน้อยเก็บตัวอย่างเลือดที่ให้ไปตรวจ
G-6-PD
เพราะหากเลือดที่ให้พร่อง
G-6-PD ด้วย อาจมีภาวะ acute hemolysis
ซ้ำได้อีกจากเลือดที่ได้รับ
- ติดตามดูแลผู้ป่วยอย่างใกล้ชิด
เพื่อลดและแก้ไขภาวะแทรกซ้อน
ให้การดูแลเรื่อง fluid electrolyte
balance
หากผู้ป่วยขาดน้ำมากหรือ
shock
เพราะซีดมากและให้เลือดช้าเหล่านี้จะเป็นปัจจัยทำให้อาการเลวลง
ในเด็กภาวะไตวายพบน้อยมาก
แต่ในผู้ใหญ่หากมีไตวายเฉียบพลัน
โปแตสเซียมสูง ต้องทำ
peritoneal dialysis โดยไม่ชักช้า
- ให้การรักษาอื่นๆตามอาการ
- ในทารกแรกเกิดที่มีอาการเหลืองรักษาเช่นเดียวกับทารกเหลืองแรกเกิดจากสาเหตุอื่นๆได้แก่
การส่องไฟ (phototherapy)
ถ่ายเปลี่ยนเลือด (exchange blood
transfusion) และที่สำคัญมากคือ
เลือดที่นำมาใช้ควรเป็นเลือดใหม่
และไม่พร่อง G-6-PD
- ควรมีการตรวจภาวะพร่อง
G-6-PD
ในผู้ป่วยที่จำเป็นต้องให้ยาซึ่งอาจทำให้เกิดภาวะ
hemolysis ได้บ่อย เช่น Dapsone
ที่ใช้รักษาโรคผิวหนังเพื่อหลีกเลี่ยงการใช้หรือปรับขนาดยาที่ให้หรือติดตามอาการผู้ป่วยอย่างใกล้ชิดภายหลังการใช้ยา
- ให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยและญาติถึงภาวะนี้
เพื่อให้รู้จักสังเกตอาการผิดปรกติที่อาจเกิดขึ้นรวมทั้งการระมัดระวังและหลีกเลี่ยงการใช้ยาต่างๆอันอาจจะก่อให้เกิด
hemolysis ขึ้น
หากมีความผิดปรกติดังกล่าวควรรีบมาหาแพทย์
เอกสารประกอบการเรียบเรียง
-
Angsusingha
P, Tanphaichitr VS, Suvatte V, Mahasandana C, Tuchinda S.
Hyperbilirubinemia in the newborn. Siriraj Hosp Gaz 1980 ; 32
: 202-14.
-
Beutler E.
Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. N Engl J Med 1991 ; 324
: 169-74.
-
Beutler E.
The molecular biology of G-6-PD variants and other red cell enzyme
defects. Ann Rev Med 1992 ; 43 : 47-59.
-
Beutler E.
G-6-PD deficiency. Blood 1994 ; 84 : 3613-36.
-
Beutler E,
Westwood B, Melemed A, et al. Three new exon 10
glucose-6-phosphate dehydrogenase mutation. Blood cells, molecules
and diseases 1995 ; 2: 64- 72.
-
Doxiadis
SA, Valaes T, Karaklis A, et al. Risk of severe jaundice in
glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency of the newborn
different in population groups. Lancet 1964 ; 2 : 1210-2.
-
Luzzato L.
G-6-PD deficiency and hemolytic anemia. In : Nathan DG, Oski FA,
eds. Hematology of infancy and childhood. 4th ed. Philadelphia:
W.B. Saunders Co, 1993 : 674-95.
-
Mason PJ.
Annotation. New insights into G-6-PD deficiency. Br J Haemat 1996
; 94 : 585-91.
-
Mentzer WC,
Glader BE. Disorders of erythrocyte metabolism. In : Mentzer WC,
Wagner GM, eds. The hereditary hemolytic anemias. 1st ed. New
York: Churchill Livingstone, 1989 : 267-318.
-
Miller DR.
Hemolytic anemias : Metabolic defects. In : Miller DR, Baehner RI,
Miller LP, eds. Blood disease of infancy and childhood. 7th ed.
St. Louis: CV Mosby, 1995 : 316-84.
-
Mimouri F,
Shohat S, Reismer SH. G-6-PD deficient donor blood as a cause of
hemolysis in'two preterm infant. Isr J Med Sci 1986 ; 22 :
120-2.
-
Ohga S,
Higashi E. Nomura A, et al. Haptoglobin therapy for acute favism:
a Japanese boy with glucose-6-phosphate dehydrogenase Guadalajara.
Brit J Haemat 1995 ; 89 : 421-3.
-
Paglia DE.
Enzymopathies. In : Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen
HJ, eds. Hematology basic principles and practice. New York:
Churchill Livingstone, 199 : 504-13.
-
Panich V.
Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Clin Haematol 1981 ;
10 : 800-14.
-
Tanphaichitr
VS. Red blood cell glucose-6phosphate dehydrogenase deficiency in
Thai children In : Sirinavin C, Tuchinda C, eds. Medical genetics
and genetic problems in Thailand. Bangkok: Roenkaew Karnpim, 1981
: 28-34.
-
Tanphaichitr
VS, Suvatte V, Mahasandana C, Tuchinda S. Transient acquired
glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in Thai children with
typhoid fever. Southeast Asian J Trop Med Pub Hlth 1982 ; 13
: 105-9.
-
Tanphaichitr
VS, Pung-amritt P, Yodthong S, et al. Glucose-6-Phosphate
dehydrogenase deficiency in the newborn: its prevalence and
relation to neonatal jaundice. Southeast Asian J Trop Med Publ
Hlth 1995 ; 26 suppl : 137-41.
-
Talalak P,
Beutler E. G-6-PD Bangkok: A new variant found in congenital non
spherocytic hemolytic disease (CNHD). Blood 1969 ; 33 :
772- 6.
-
Todd P,
Samaratunga IR, Pembroke A. Screening for glucose-6-phosphate
dehydrogenase deficiency prior to dapsone therapy. Clin Exper
Dermatol 1994 ; 19 : 217-8.
-
Tuchinda S,
Rucknagel DL, Na-Nakorn S, Wasi P. Thai variant and the
distribution of alleles of 6 phosphogluconate dehydrogenase and
the distribution of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency
in Thailand. Biochem Genet 1968 ; 2 : 253-64.
-
Wanachiwanawin
W, Piankijagum A. Severe hyperbilirubinemia in glucose-6-phosphate
dehydrogenase deficiency patients during viral hepatitis. J Med
Assoc Thai 1990 ; 73 : 552-5.
-
Wasi P, Na-Nakorn
S, Suingdumrong A. Studies of the distribution of haemoglobin E,
thalassemias and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in
north-eastern Thailand. Nature 1967 ; 214 : 5012.
-
Weatherall
DJ. Enzyme deficiency in hemolytic disease of the newborn. Lancet
1960 ; 2 : 835-7.
-
WHO, 1967 ;
Report of WHO Scientific Group. WHO Tech Rep Ser No. 366.
ที่มา:
กุมารเวชศาสตร์ เล่ม 2
คณะแพทย์ศาสตร์ศิริราช
มหาวิทยาลัยมหิดล
